Considerazioni su aumento risposte immunitarie del vaccino

di Prof. Thomas R Fleming, Prof. Richard Peto, Prof. Ira M Longini, Prof. J Peter Figueroa, Prof. Jonathan A C Sterne

Una nuova ondata di casi di Covid-19 causati dalla variante delta altamente trasmissibile sta esacerbando la crisi mondiale della salute pubblica e ha portato a considerare la potenziale necessità e la tempistica ottimale delle dosi di richiamo per le popolazioni vaccinate.
Sebbene l’idea di ridurre ulteriormente il numero di casi di Covid-19 migliorando l’immunità nelle persone vaccinate sia attraente, qualsiasi decisione in tal senso dovrebbe essere basata sull’evidenza e considerare i benefici e i rischi per gli individui e la società. I vaccini Covid-19 continuano a essere efficaci contro la malattia grave, inclusa quella causata dalla variante delta. La maggior parte degli studi osservazionali su cui si basa questa conclusione sono, tuttavia, preliminari e difficili da interpretare proprio a causa del potenziale confondimento e della segnalazione selettiva. Sarà necessario un attento e pubblico esame dei dati in evoluzione per assicurare che le decisioni sul potenziamento siano informate dalla scienza affidabile più che dalla politica. Anche se alla fine si dimostrasse che il potenziamento riduce il rischio a medio termine di malattie gravi, le attuali scorte di vaccini potrebbero salvare più vite se utilizzate in popolazioni precedentemente non vaccinate rispetto a quelle utilizzate come booster nelle popolazioni vaccinate.
Il potenziamento potrebbe essere appropriato per alcuni individui in cui la vaccinazione primaria, qui definita come la serie originale a una o due dosi di ciascun vaccino, potrebbe non aver indotto una protezione adeguata, ad esempio i destinatari di vaccini con bassa efficacia o coloro che sono immunocompromessi (sebbene le persone che non hanno risposto in modo robusto alla vaccinazione primaria potrebbero anche non rispondere bene a un richiamo). Non è noto se tali individui immunocompromessi riceverebbero maggiori benefici da una dose aggiuntiva dello stesso vaccino o di un vaccino diverso che potrebbe integrare la risposta immunitaria primaria.
Il potenziamento potrebbe infine essere necessario nella popolazione generale a causa della diminuzione dell’immunità alla vaccinazione primaria o perché le varianti che esprimono nuovi antigeni si sono evolute al punto in cui le risposte immunitarie agli antigeni originali del vaccino non proteggono più adeguatamente dai virus attualmente circolanti.
Anche se i benefici della vaccinazione primaria Covid-19 superano chiaramente i rischi, ci potrebbero essere rischi se i booster sono ampiamente introdotti troppo presto, o troppo frequentemente, specialmente con vaccini che possono avere effetti collaterali immuno-mediati (come la miocardite, che è più comune dopo la seconda dose di alcuni vaccini mRNA, o la sindrome di Guillain-Barre, che è stata associata ai vaccini Covid-19 con adenovirus). Se l’aumento non necessario causa reazioni avverse significative, potrebbero esserci implicazioni per l’accettazione del vaccino che vanno oltre i vaccini Covid-19. Pertanto, il potenziamento diffuso dovrebbe essere intrapreso solo se vi sono prove chiare che è appropriato.
I risultati di studi randomizzati hanno dimostrato in modo affidabile l’elevata efficacia iniziale di diversi vaccini e, in modo meno affidabile, studi osservazionali hanno tentato di valutare gli effetti su particolari varianti o sulla durata dell’efficacia del vaccino, o entrambi. L’appendice identifica e descrive le relazioni formali e informali di questi studi. Alcuni di questa letteratura coinvolge pubblicazioni peer-reviewed; tuttavia, alcuni non lo fanno, ed è probabile che alcuni dettagli sono importanti e che c’è stata enfasi indebitamente selettiva su risultati particolari. Insieme, tuttavia, queste relazioni forniscono un’istantanea parziale ma utile della situazione in evoluzione e emergono alcuni risultati chiari. La figura riassume le relazioni che stimavano l’efficacia del vaccino separatamente per la malattia grave (variamente definita) e per qualsiasi infezione confermata da Sars-CoV-2, tracciando l’una contro l’altra. Un risultato coerente è che l’efficacia del vaccino è sostanzialmente maggiore contro la malattia grave che contro qualsiasi infezione; inoltre, la vaccinazione sembra essere sostanzialmente protettiva contro la malattia grave da tutte le principali varianti virali. Sebbene l’efficacia della maggior parte dei vaccini contro la malattia sintomatica sia leggermente inferiore per la variante delta rispetto alla variante alfa, esiste ancora un’elevata efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica e grave a causa della variante delta.

Efficacia del vaccino contro la malattia grave rispetto all’efficacia del vaccino contro qualsiasi infezione

Le prove attuali non sembrano quindi mostrare la necessità di aumentare nella popolazione generale, in cui l’efficacia contro la malattia grave rimane elevata. Anche se l’immunità umorale sembra diminuire, la riduzione del titolo anticorpale neutralizzante non predice necessariamente riduzioni dell’efficacia del vaccino nel tempo, e la riduzione dell’efficacia del vaccino contro la malattia lieve non predice necessariamente riduzioni dell’efficacia (tipicamente superiore) contro la malattia grave. Questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che la protezione contro la malattia grave è mediata non solo dalle risposte anticorpali, che potrebbero essere relativamente di breve durata per alcuni vaccini, ma anche dalle risposte alla memoria e dall’immunità cellulo-mediata, che sono generalmente più longeve.
La capacità dei vaccini che presentano gli antigeni delle fasi precedenti della pandemia (piuttosto che antigeni specifici della variante) di suscitare risposte immunitarie umorali contro le varianti attualmente circolanti indica che queste varianti non si sono ancora evolute al punto in cui è probabile che sfuggano alle risposte immunitarie della memoria indotte da tali vaccini. Anche senza alcuna modifica dell’efficacia del vaccino, l’aumento del successo nella somministrazione di vaccini a vaste popolazioni porterà inevitabilmente a un numero crescente di casi di svolta, specialmente se la vaccinazione porta a cambiamenti comportamentali nei vaccinati.
Gli studi randomizzati sono relativamente facili da interpretare in modo affidabile, ma ci sono notevoli sfide nella stima dell’efficacia del vaccino da studi osservazionali intrapresi nel contesto della rapida introduzione del vaccino. Le stime possono essere confuse sia dalle caratteristiche del paziente all’inizio dell’introduzione del vaccino sia da fattori variabili nel tempo che non vengono rilevati dalle cartelle cliniche elettroniche. Ad esempio, quelli classificati come non vaccinati potrebbero includere alcuni che sono stati effettivamente vaccinati, alcuni che sono già protetti a causa di precedenti infezioni o alcuni la cui vaccinazione è stata posticipata a causa dei sintomi di Covid-19.
La probabilità che esistano differenze sistematiche tra individui vaccinati e non vaccinati può aumentare man mano che più persone vengono vaccinate e cambiano i modelli di interazione sociale tra persone vaccinate e non vaccinate. L’efficacia apparentemente ridotta tra le persone immunizzate all’inizio della pandemia potrebbe verificarsi anche perché le persone ad alto rischio di esposizione (o di complicanze) erano prioritarie per l’immunizzazione precoce. Tra le persone vaccinate, più della malattia grave potrebbe essere in individui immunocompromessi, che hanno plausibilmente maggiori probabilità di essere infettati e cercano la vaccinazione anche se la sua efficacia è inferiore rispetto ad altre persone.
I disegni test-negativi, che confrontano lo stato di vaccinazione delle persone che sono risultate positive e quelle che sono risultate negative, a volte possono ridurre la confusione, ma non impediscono la distorsione dei risultati a causa del cosiddetto “bias collider”.
La probabilità che gli individui con infezione da Covid-19 asintomatica o lieve cerchino test potrebbe essere influenzata dal fatto che siano vaccinati. Inoltre, i risultati possono essere influenzati nel tempo dallo stress variabile sulle strutture sanitarie. Tuttavia, gli studi osservazionali attenti che esaminano l’efficacia contro la malattia severa rimangono utili e sono meno probabili essere influenzati dai pregiudizi diagnosi-dipendenti col tempo che sono studi osservazionali della malattia più delicata e potrebbero quindi fornire gli indicatori utili di tutti i cambiamenti nella protezione indotta dal vaccino.
A oggi, nessuno di questi studi ha fornito prove credibili di una sostanziale diminuzione della protezione contro la malattia grave, anche quando sembra che ci siano diminuzioni nel tempo dell’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica. In uno studio in Minnesota, USA, le stime puntuali dell’efficacia dei vaccini mRNA contro l’ospedalizzazione sono apparse più basse a luglio 2021, rispetto ai 6 mesi precedenti, ma queste stime avevano ampi intervalli di confidenza e avrebbero potuto essere influenzate da alcuni dei problemi sopra descritti. D’interesse, l’efficacia riportata contro la malattia grave in Israele è stata inferiore tra le persone vaccinate a gennaio o ad aprile rispetto a quelle vaccinate a febbraio o a marzo, esemplificando la difficoltà di interpretare tali dati. Un recente rapporto sull’esperienza in Israele durante le prime 3 settimane di agosto 2021, subito dopo che le dosi di richiamo sono state approvate e hanno iniziato a essere diffuse ampiamente, ha suggerito l’efficacia di una terza dose (rispetto a due dosi). Il follow-up medio è stato, tuttavia, solo circa 7 giorni-persona (meno del previsto in base al disegno apparente dello studio); forse ancora più importante, un effetto protettivo a brevissimo termine non implicherebbe necessariamente benefici a lungo termine.
Negli Stati Uniti, un gran numero di adulti è completamente vaccinato, un gran numero non è vaccinato e sono in corso confronti sistematici tra di loro. Recenti rapporti di ampi studi statunitensi (uno del Covid-Net del Cdc degli Stati Uniti e due delle principali organizzazioni sanitarie) dimostrano la continua elevata efficacia della vaccinazione completa contro malattie gravi o ospedalizzazione.
Sebbene i vaccini siano meno efficaci contro la malattia asintomatica o contro la trasmissione che contro la malattia grave, anche nelle popolazioni con tassi di vaccinazione piuttosto elevati i non vaccinati sono ancora i principali fattori di trasmissione e sono essi stessi a più alto rischio di malattia grave.
Se le nuove varianti che possono sfuggire ai vaccini attuali stanno per evolversi, sono più propensi a farlo da ceppi che erano già diventati ampiamente diffusi. L’efficacia del potenziamento contro le principali varianti ora in circolazione e contro varianti ancora più recenti potrebbe essere maggiore e più a lungo se l’antigene del vaccino di richiamo è ideato per abbinare le principali varianti circolanti.
Ora c’è l’opportunità di studiare i booster basati su varianti prima che ce ne sia una diffusa necessità. Una strategia simile viene utilizzata per i vaccini antinfluenzali, per i quali ogni vaccino annuale si basa sui dati più recenti sui ceppi circolanti, aumentando la probabilità che il vaccino rimanga efficace anche se vi è un’ulteriore evoluzione del ceppo.
Il messaggio che potrebbe presto essere necessario aumentare, se non giustificato da dati e analisi affidabili, potrebbe influire negativamente sulla fiducia nei vaccini e minare la messaggistica sul valore della vaccinazione primaria. Le autorità sanitarie pubbliche dovrebbero anche considerare attentamente le conseguenze per le campagne di vaccinazione primaria dell’approvazione di booster solo per vaccini selezionati. I programmi di richiamo che riguardano alcuni ma non tutti i vaccinati possono essere difficili da attuare, quindi sarà importante basare le raccomandazioni su dati completi su tutti i vaccini disponibili in un paese, considerare la logistica della vaccinazione e sviluppare messaggi chiari sulla salute pubblica prima che il potenziamento sia ampiamente raccomandato.
Se in ultima analisi i booster (che esprimano antigeni originali o varianti) devono essere utilizzati, sarà necessario identificare circostanze specifiche in cui i benefici diretti e indiretti di ciò sono, nel complesso, chiaramente benefici. Ulteriori ricerche potrebbero contribuire a definire tali circostanze. Inoltre, date le solide risposte di richiamo riportate per alcuni vaccini, risposte di richiamo adeguate potrebbero essere ottenibili a dosi più basse, potenzialmente con minori problemi di sicurezza. Date le lacune di dati, qualsiasi ampia distribuzione di booster dovrebbe essere accompagnata da un piano per raccogliere dati affidabili su quanto bene stanno lavorando e quanto sono sicuri. La loro efficacia e sicurezza potrebbero, in alcune popolazioni, essere valutate in modo più affidabile durante la distribuzione mediante randomizzazione su larga scala, preferibilmente di individui piuttosto che di gruppi.
Pertanto, qualsiasi decisione sulla necessità di aumentare o sulla tempistica del potenziamento dovrebbe basarsi su un’attenta analisi di dati clinici o epidemiologici adeguatamente controllati, o entrambi, che indichino una riduzione persistente e significativa della malattia grave, con una valutazione beneficio–rischio che consideri il numero di casi gravi che il potenziamento dovrebbe prevenire, insieme a prove sulla sicurezza ed efficacia di uno specifico regime di potenziamento contro le varianti attualmente in circolazione. Man mano che ulteriori informazioni diventano disponibili, può prima fornire la prova che il potenziamento è necessario in alcune sottopopolazioni. Tuttavia, queste decisioni ad alto rischio dovrebbero basarsi su dati peer-reviewed e pubblicamente disponibili e su solide discussioni scientifiche internazionali.
I vaccini attualmente disponibili sono sicuri, efficaci e salvano vite umane. La fornitura limitata di questi vaccini salverà la maggior parte delle vite se messi a disposizione di persone che sono a rischio apprezzabile di malattie gravi e non hanno ancora ricevuto alcun vaccino. Anche se alla fine si può ottenere un certo guadagno dal potenziamento, non supererà i benefici di fornire una protezione iniziale ai non vaccinati. Se i vaccini vengono distribuiti dove farebbero il meglio, potrebbero accelerare la fine della pandemia inibendo l’ulteriore evoluzione delle varianti. In effetti, l’OMS ha chiesto una moratoria sull’aumento fino a quando i benefici della vaccinazione primaria non saranno stati resi disponibili a più persone in tutto il mondo.
Si tratta di un problema convincente, soprattutto perché le prove attualmente disponibili non mostrano la necessità di un uso diffuso della vaccinazione di richiamo in popolazioni che hanno ricevuto un regime di vaccinazione primaria efficace. (Fonte e traduzione “The Lancet“).

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