Tocilizumab e Covid-19: un po’ di chiarezza tra tante controversie

L’iperattività della risposta immunitaria, compreso il rilascio di citochine pro-infiammatorie come l’interleuchina-6 (IL-6), potrebbe svolgere un ruolo chiave nella fisiopatologia della malattia grave da COVID-19. Coerentemente con questa nozione, una delle poche terapie che riduce la mortalità nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 è il corticosteroide, desametasone. Di conseguenza, c’è stato grande interesse nell’esaminare se il trattamento con gli agenti antinfiammatori supplementari e più mirati oltre gli steroidi potrebbe fornire ulteriore beneficio. Tocilizumab (farmaco anti artride, ndr) è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che inibisce il legame di IL-6 sia ai recettori di membrana che a quelli solubili di IL-6. Le prime osservazioni dalla Cina hanno suggerito risultati migliori nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 che hanno ricevuto tocilizumab. Questi rapporti preliminari sono stati seguiti da ampi studi osservazionali in pazienti critici con COVID-19, che hanno suggerito un beneficio di mortalità con tocilizumab. Successivi studi clinici randomizzati che hanno esaminato tocilizumab hanno riportato risultati contrastanti, ma questi studi differivano considerevolmente per dimensioni, struttura dello studio e gravità della malattia dei pazienti arruolati. Ad esempio, diversi studi iniziali non hanno mostrato un beneficio di mortalità per tocilizumab, ma questi studi hanno arruolato meno di 300 pazienti ciascuno e sono stati quindi sottodimensionati per rilevare differenze nella morte tra i gruppi. Ulteriori limitazioni dei primi studi erano l’esclusione di pazienti critici e squilibri nell’uso di steroidi tra pazienti trattati con tocilizumab e pazienti non trattati con tocilizumab. Lo studio randomizzato, Embedded, multifattoriale Adaptive Platform Trial per la polmonite acquisita in comunità (REMAP-CAP) pubblicato nel 2021 è stato, fino ad ora, il più grande studio (n=803) per esaminare tocilizumab in COVID-19 e ha mostrato un beneficio di sopravvivenza. Tuttavia, poiché REMAP-CAP era limitato ai pazienti in condizioni critiche, il ruolo di tocilizumab per i pazienti ricoverati ma non in condizioni critiche con COVID-19 è rimasto poco chiaro. In The Lancet, la valutazione randomizzata del gruppo collaborativo COVID-19 Therapy (RECOVERY) riporta i suoi risultati dal più grande studio di tocilizumab fino ad oggi. In particolare alla luce dei risultati contrastanti degli studi eterogenei e generalmente sottodimensionati descritti in precedenza, l’importanza dei risultati dello studio di recupero non può essere sopravvalutata. RECOVERY è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, su piattaforma che è stato progettato per esaminare il ruolo di diversi trattamenti in pazienti ospedalizzati con COVID-19 nel Regno Unito. In uno sforzo erculeo, i ricercatori hanno reclutato più di 27 000 adulti ospedalizzati con infezione da SARS-CoV-2 clinicamente sospettata o confermata da 177 siti nel Regno Unito tra il 14 aprile 2020 e il 24 gennaio 2021, assegnandoli casualmente a uno dei diversi gruppi di trattamento. I pazienti erano eleggibili per l’assegnazione casuale a tocilizumab rispetto alle cure usuali se avevano ipossia (saturazione di ossigeno <92% nell’aria ambiente o richiesta di ossigeno supplementare), infiammazione sistemica (proteina C-reattiva ≥75 mg/L) e nessuna chiara evidenza di un’infezione attiva diversa da SARS-CoV-2. In totale, 4116 adulti sono stati assegnati in modo casuale a tocilizumab (n=2022) o alle cure usuali (n=2094), molte volte più pazienti rispetto a tutti i precedenti studi randomizzati con tocilizumab combinato. L’età media era di 63·6 anni (DS 13·6), 2774 pazienti (67%) erano maschi e 3018 (73%) erano bianchi. Il tempo mediano dall’ospedalizzazione all’assegnazione casuale era di 2 giorni (IQR 1-5 giorni) e 562 pazienti (14%) ricevevano ventilazione meccanica invasiva al momento dell’assegnazione casuale. La maggior parte dei pazienti (82% in entrambi i gruppi) stava ricevendo corticosteroidi sistemici al momento dell’assegnazione casuale, a differenza di alcuni precedenti studi con tocilizumab. L’esito primario, la mortalità per tutte le cause entro 28 giorni dall’assegnazione casuale, si è verificato nel 35% dei pazienti assegnati alle cure abituali e nel 31% dei pazienti assegnati a tocilizumab (rapporto di tasso 0·85; IC al 95%, 0·76-0·95; p = 0·0028). I pazienti del gruppo trattato con tocilizumab avevano anche maggiori probabilità di essere dimessi dall’ospedale entro 28 giorni rispetto ai pazienti del gruppo di assistenza abituale. Gli investigatori dello studio di recupero dovrebbero essere lodati per questa indagine sostanziale, i cui risultati avranno indubbiamente importanti implicazioni per il trattamento dei pazienti ospedalizzati con COVID-19. Tuttavia, dovrebbero essere menzionate diverse limitazioni. In primo luogo, lo studio era in aperto, e quindi i partecipanti e il personale di studio locale sono stati smascherati per l’assegnazione del trattamento. In secondo luogo, una delle preoccupazioni che circondano l’uso di tocilizumab in pazienti con COVID-19 è il rischio di infezione secondaria e sebbene tocilizumab non abbia provocato morti per infezione secondaria, i ricercatori non hanno raccolto dati su infezioni non fatali o altri eventi avversi. In terzo luogo, non sono stati raccolti importanti dati fisiologici riguardanti l’ipossiemia, come la valutazione longitudinale della pressione parziale dell’ossigeno arterioso alla frazione di ossigeno ispirato. In quarto luogo, solo 1837 (91%) di 2022 pazienti nel gruppo tocilizumab e 1918 (92%) di 2094 pazienti nel gruppo di assistenza abituale avevano dati disponibili sulla ricezione del farmaco in studio. In quinto luogo, tra i 1837 pazienti assegnati a tocilizumab con dati disponibili sulla ricezione del farmaco in studio, solo 1534 (84%) hanno effettivamente ricevuto il farmaco. Tuttavia, l’effetto netto di questo crossover in un’analisi intent-to-treat sarebbe quello di polarizzare i risultati verso il null, e quindi i risultati riportati sono probabilmente una sottostima del vero beneficio di tocilizumab nella riduzione della morte. Infine, dato che i pazienti con COVID-19 hanno spesso un decorso ospedaliero prolungato, non è chiaro se una riduzione della mortalità a 28 giorni si tradurrà in benefici di mortalità a più lungo termine, e attendiamo con ansia le analisi pre-pianificate a 6 mesi. In sintesi, lo studio di recupero fornisce la prova più definitiva finora per affrontare la controversia sul fatto che tocilizumab debba essere aggiunto al nostro armamentario di trattamenti per pazienti gravemente malati con COVID-19. La risposta è sì. Rimangono dubbi sull’efficacia e la sicurezza di tocilizumab in altri contesti, come quelli con concentrazioni di proteina C-reattiva inferiori a 75 mg/L e tra i pazienti pediatrici (il gruppo di RECUPERO sta facendo uno studio separato nei bambini, che è in corso), e tra popolazioni più diverse di genere e razzialmente. È importante sottolineare che il tasso di mortalità a 28 giorni del 31% nel gruppo tocilizumab, sebbene inferiore al gruppo placebo, rimane inaccettabilmente alto, e quindi sono urgentemente necessarie ulteriori terapie per ridurre ulteriormente la mortalità nei pazienti gravemente malati con COVID-19. Diversi trattamenti, tra cui altri immunomodulatori e anticorpi contro la proteina spike di SARS-CoV-2, sono sotto inchiesta. SG è un coordinatore scientifico per il processo ASCEND, sponsorizzato da GlaxoSmithKline, che non è correlato all’argomento di questo commento. DEL è supportato dal National Institutes of Health (NIH) grant R01HL144566, che esamina la vitamina D in pazienti critici, e NIH grant R01DK125786, che esamina la chelazione del ferro in pazienti sottoposti a cardiochirurgia, entrambi non correlati all’argomento di questo commento.

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