Immunoterapia: potenziarne l’effetto con il trapianto di microbiota. Modificare i batteri “buoni” dell’intestino nei pazienti con un melanoma avanzato per ottenere una migliore risposta

L’immunoterapia è l’ultima frontiera – già applicata – della lotta ai tumori. Ma come ricordato anche dal Premio Nobel James Allison, occorre migliorarne l’efficacia. Al momento, infatti, all’incirca 1 paziente su 2 non risponde come dovrebbe. A cosa si deve questa percentuale di insuccesso? Alla presenza di altri inibitori o alla penuria di mutazioni: un tumore che ne presenta poche risponde meno all’immunoterapia. Perciò ricercatori e oncologi ragionano sulle modalità per aumentare i tassi di successo e avvicinarsi all’obbiettivo finale: se non poter guarire il cancro, renderlo una malattia cronica. Oltre che dalla possibilità di comporre un «cocktail» di queste molecole o di ricorrere all’immunoterapia prima di un intervento chirurgico (neoadiuvante), un’opportunità potrebbe derivare dalla «manomissione» del microbiota intestinale. Un’operazione che passerebbe dal trapianto fecale, al momento in uso nella pratica clinica per curare le infezioni intestinali provocate dal batterio Clostridium difficile.


UNA NUOVA FRONTIERA PER POTENZIARE L’IMMUNOTERAPIA

La premessa è d’obbligo. Siamo di fronte a una delle piste battute per potenziare l’efficacia dell’immunoterapia e non a una soluzione già disponibile nella pratica clinica. Al momento, dunque, i pazienti che non stanno ottenendo il controllo della malattia attraverso gli inibitori dei checkpoint immunitari non potranno richiedere (in nessun ospedale) un analogo trattamento di supporto. Detto ciò, i risultati che giungono da una delle prime sperimentazioni condotte sull’uomo (dopo i risultati tratti dagli esperimenti sui modelli animali), pubblicati sulla rivista Science, sono incoraggianti. Un gruppo di ricercatori statunitensi (National Institute of Health, Università di Pittsburgh e National Cancer Institute di Bethesda) ha sottoposto a trapianto fecale un gruppo di pazienti affetti da melanoma che, in precedenza, non aveva ottenuto i risultati sperati dall’immunoterapia con i farmaci pembrolizumab e nivolumab (usati da soli o in combinazione). Sottoposti allo stesso trattamento dopo questa procedura, 6 delle 15 persone coinvolte nello studio hanno ottenuto un duplice risultato: la riduzione della massa tumorale e la cronicizzazione della malattia. Tutto ciò almeno per un anno. Ma in un caso la progressione del melanoma si è arrestata fino a 24 mesi dopo il trattamento. Buona la tolleranza al trapianto da parte dei pazienti.

UN RISULTATO CHE LASCIA BEN SPERARE

Il trapianto di microbiota intestinale è il il processo attraverso il quale le feci prelevate da un individuo sano vengono trasferite nell’intestino di una persona malata. Obbiettivo: ristabilire una comunità microbica sana. In questo caso, come donatori sono stati scelti dei pazienti con la stessa malattia, che avevano però risposto alla terapia con pembrolizumab. Una scelta compiuta che offre un elemento in più a supporto dell’ipotesi che la flora batterica intestinale possa avere un ruolo nella risposta all’immunoterapia. Una volta esclusa la possibilità di trasferire dei patogeni, la procedura è stata completata mediante una colonscopia. A seguire, i pazienti sono stati trattati con lo stesso farmaco. Soddisfacenti i risultati ottenuti. «Abbiamo dimostrato che, alterando la composizione del microbiota intestinale, è possibile migliorare la risposta all’immunoterapia – afferma Giorgio Trinchieri, capo del laboratorio di immunologia integrata dei tumori del National Institute of Health -. Serviranno nuove ricerche per identificare i microrganismi responsabili della resistenza alle cure e comprendere i meccanismi coinvolti. Ma oggi abbiamo un elemento in più per affermare che il microbiota può rappresentare un target di intervento anche nelle cure oncologiche».

MICROBIOTA: LA COMUNITÀ ESTRANEA CHE È DENTRO DI NOI

Il microbiota intestinale è un organo nell’organo: mille (almeno) le specie presenti, poco meno di 20mila i ceppi geneticamente identici, oltre tre milioni i geni da identificare. Un ammasso di microrganismi e virus per un peso complessivo che sfiora un chilogrammo. La variabilità di queste specie è ampia, anche tra individui della stessa famiglia: a causa dello stile di vita, dall’ambiente in cui si vive, dagli scambi di popolazione e dalle malattie. Il microbiota, per esempio, si modifica dopo una dieta o in seguito a un viaggio in un Paese con abitudini alimentari differenti. Oggi si è quasi certi dell’esistenza di un microbiota diverso in ognuno di noi. Conoscere tutti i geni che compongono questi microrganismi aiuta, ma in realtà serve ancora di più sapere quali e come si esprimono, anche in base alle situazioni che affrontiamo nel corso della vita. Se i cambiamenti siano causa o effetto delle malattie, non è ancora certo. Il riscontro di alterazioni in condizioni apparentemente distanti tra loro lascia però propendere per la prima ipotesi. Questo perché si sa che il microbiota ha una potente attività metabolica, determinata dall’azione integrata dei geni, che lo pone al centro dei meccanismi d’innesco delle malattie infiammatorie, metaboliche e dell’apparato digerente. E non si può escludere che giochi un ruolo nello sviluppo della sclerosi multipla e di alcuni tumori.

I PROSSIMI STEP DELLA RICERCA

Analizzando le comunità di virus e batteri presenti nell’intestino dei pazienti che avevano risposto all’immunoterapia in seguito alla modificazione del microbiota, i ricercatori statunitensi hanno riscontrato una maggiore presenza di alcune specie coinvolte nel processo di attivazione dei linfociti T e nella risposta agli inibitori del checkpoint immunitario. Ovvero, la categoria di farmaci impiegata contro il melanoma. A ciò si sono aggiunte le evidenze riguardanti le proteine e gli altri metaboliti rilevati nel torrente circolatorio di questi malati: erano più quelli associati alla risposta terapeutica e meno le molecole che concorrono allo sviluppo della resistenza all’immunoterapia. Se risultati analoghi dovessero essere confermati da studi condotti su campioni più ampi di pazienti, l’ipotesi di «plasmare» il microbiota per renderlo un valido alleato dell’immunoterapia sarebbe una delle opportunità per migliorare l’esito di queste cure oncologiche. Il melanoma è il punto di partenza della nuova sfida, che potrebbe però coinvolgere anche i pazienti affetti da altre malattie trattate con questo approccio: dal tumore del polmone a quello del rene, dai tumori al seno più aggressivi ad alcune forme di cancro della vescica. A quel punto, il trasferimento dei batteri «buoni» potrebbe avvenire anche a partire da soggetti sani e per via orale. Evitando, così, il ricorso al trapianto fecale.

Torna su